Panoramica

L'assunto di lunga data secondo cui l'espressione genica nelle cellule eucariotiche è fondamentalmente controllata a livello trascrizionale è ora progressivamente sostituito da uno scenario di regolazione anche dipendente in larga misura da reti complesse di segnali che agiscono sugli mRNA, che modellano il proteoma modificando l'accessibilità degli mRNA alla traduzione. Questo livello di regolazione, che sembra essere parzialmente indipendente dalle reti trascrizionali, costituisce il quadro generale di attività del laboratorio. Il laboratorio si concentra in particolare sul controllo traslazionale sequenza-dipendente esercitato dalle proteine leganti l'RNA di tipo RRM e sul loro coinvolgimento nella tumorigenesi e nella degenerazione neuronale.Translation wordcloud

Indirizzi della ricerca

Il nostro lavoro spazia dall'analisi a livello di sistema delle reti di traduzione alla loro dissezione meccanicistica nelle cellule di mammifero e al ruolo causale della loro alterazione nel cancro e nella neurodegenerazione. I progetti specifici sono: 

  • Il translatomo
    Ricostruzione di reti di controllo traslazionale dipendenti dalla sequenza in interi trascrittomi. Le caratteristiche strutturali e di sequenza raggruppate negli UTR 5' e 3' degli mRNA dettano il proprio destino nel citoplasma, attraverso il reclutamento di proteine che legano l'RNA e di RNA non codificanti. Con un approccio combinato in silico e sperimentale, esaminiamo la convergenza dei segnali che dettano il destino degli mRNA, che può consentire di ricostruire la forma delle reti post-trascrizionali.
  • Struttura e funzione del macchinario polisomiale
    Il megacomplesso ribonucleoproteico che regola la dinamica del translatomo è il polisoma. Con l'uso di metodi avanzati di imaging accoppiati a strumenti ad alto rendimento e bioinformatici stiamo proponendo un nuovo modello per l'organizzazione dell'apparato traslazionale, con importanti conseguenze funzionali (con il laboratorio di G. Viero).
  • Lo squilibrio del controllo traslazionale dipendente dalla sequenza nell’insorgenza e progressione del cancro.
    Recenti scoperte indicano nella deregolazione del controllo traslazionale una delle principali cause della tumorigenesi. Stiamo conducendo un'analisi sistematica dell'attività delle proteine che legano l'RNA nel comportamento delle cellule staminali tumorali nel tipo di tumore di derivazione neurale glioblastoma multiforme.
  • Determinanti traslazionali della tumorigenesi nel neuroblastoma e identificazione di bersagli farmacologici
    Il neuroblastoma è un tumore derivato dalla cresta neurale che rappresenta la principale causa di morte nei neonati. La sua patogenesi è legata alla mancata differenziazione delle cellule progenitrici simpatico-surrenali in cellule gangliari e cromaffini. Ci concentriamo sul ruolo in questi eventi della traduzione di geni noti della malattia del neuroblastoma. Cerchiamo anche modi per ristabilire la differenziazione terminale o promuovere la morte selettiva di questi progenitori neurali con piccole molecole.
  • Modificazioni dell'epitrascrittoma nel cancro
    Stiamo studiando la metilazione dell'adenina dell'mRNA e il suo riconoscimento da parte delle proteine che legano l'RNA come modo per influenzare le dinamiche del translatomo e promuovere l'insorgenza e la progressione del cancro.
  • Malattie del motoneurone come malattie traslazionali
    Ci stiamo concentrando sul ruolo della proteina TDP-43, causativa della sclerosi laterale amiotrofica, e della proteina IGHMBP2, causativa dell'atrofia muscolare spinale con distress respiratorio, nella traduzione assonale, per studiare il loro ruolo nell'insorgenza e nella progressione di queste condizioni letali.

Membri del gruppo

  • Alessandro Quattrone, PI
  • Andrea Agnoletto, studente magistrale
  • Chiara Ambrosni, dottoranda
  • Veronica Bonazza, borsista post dottorato
  • Francesca Broso, dottoranda
  • Simona Cocchi, dottoranda
  • Sara Longhi, borsista post dottorato
  • Giulia Montuori, dottoranda
  • Michela Notarangelo, dottoranda
  • Gianluca Ricci, borsista post dottorato
  • Denise Sighel, dottoranda
  • Alessia Soldano, borsista post dottorato

Collaborazioni

  • Matthias Selbach, Max Delbruck Center, Berlin, Germany
  • Nikolaus Rajewsky, Berlin Institute of Medical Systems Biology, Germany
  • Soren Brunak, Center for Biological Sequence Analysis, Copenhagen, Denmark
  • Robert Gilbert, STRUBI, University of Oxford, UK
  • Guido Sanguinetti, University of Edimburgh, UK
  • Gabriella Viero, Institute of Biophysics of CNR, Trento, Italy
  • Nicoletta Galeotti, Dept. of Pharmacology, University of Florence, Italy
  • Stefan Huttelmeier, Martin Luther University, Halle, Germany

Pubblicazioni selezionate

Sidarovich, V., De Mariano, M., Aveic S., Pancher, M., Adami, V., Gatto, P., Pizzini, S., Pasini, L., Croce, M., Parodi, F., Cimmino, F., Avitabile, M., Emionite, L., Cilli, M., Ferrini, S., Pagano, A., Capasso, M., Quattrone, A., Tonini, G.P., and Longo, L.  2018. A high-content screening of anti-cancer compounds suggests the multiple tyrosine kinase inhibitor ponatinib for repurposing in neuroblastoma therapy. Accepted on Molecular Cancer Therapeutics

Bernabo, P., Tebaldi, T., Groen, E. J., Lane, F. M., Perenthaler, E., Mattedi, F, Newbery, H.J., Zhou, H., Zuccotti, P., Potrich, V., Shorrock H. K.,  Muntoni, F., Quattrone, A., Gillingwater T.H., Viero, G. 2017. In Vivo Translatome Profiling in Spinal Muscular Atrophy Reveals a Role for SMN Protein in Ribosome Biology. Cell reports, 21(4), 953-965.

Aveic, S., Corallo, D., Porcù, E., Pantile, M., Boso, D., Zanon, C., Viola, G., Sidarovich, V., Mariotto, E., Quattrone, A., Basso, G., Tonini, G.P. 2017 TP-0903 inhibits neuroblastoma cell growth and enhances the sensitivity to conventional chemotherapy European Journal of Pharmacology. 818 (5), pp 435-488

Sun, W., Incitti, T., Migliaresi, C., Quattrone, A., Casarosa, S. and Motta, A., 2017. Viability and neuronal differentiation of neural stem cells encapsulated in silk fibroin hydrogel functionalized with an IKVAV peptide. Journal of tissue engineering and regenerative medicine, 11(5), pp.1532-1541

Clamer, M., Viero, G., Guella, G. and Quattrone, A., 2016. New molecules for isolation of polyribosomes, ribosomes, uses and kits thereof.

Re, A., Waldron, L. and Quattrone, A., 2016. Control of gene expression by RNA binding protein action on alternative translation initiation sites. PLoS computational biology, 12(12), p.e1005198.

Sun, W., Incitti, T., Migliaresi, C., Quattrone, A., Casarosa, S. and Motta, A., 2016. Genipin‐crosslinked gelatin–silk fibroin hydrogels for modulating the behaviour of pluripotent cells. Journal of tissue engineering and regenerative medicine, 10(10), pp.876-887.

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Lauria F, Tebaldi T, Lunelli L, Struffi P, Gatto P, Pugliese A, Brigotti M, Montanaro L, Ciribilli Y, Inga A, Quattrone A, Sanguinetti G, Viero G. “RiboAbacus: a model trained on polyribosome images predicts ribosome density and  translational efficiency from mammalian transcriptomes.”
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Sidarovich V., Adami V, Quattrone A. “High-throughput screening for chemical modulators of post-transcriptionally regulated genes.”
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Viero G, Lunelli L, Passerini A, Bianchini P, Gilbert RJ, Bernabò P, Tebaldi T, Diaspro A, Pederzolli C, Quattrone A. “Three distinct ribosome assemblies modulated by translation are the building blocks of polysomes.”
J Cell Biol. (2015) doi: 10.1083/jcb.201406040  

Sidarovich V., Adami V., Gatto P., Greco V., Tebaldi T., Tonini GP., Quattrone A. "Translational downregulation of HSP90 expression by iron chelators in neuroblastoma cells."
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Sidarovich V., Adami V, Quattrone A. "A cell-based high-throughput screen addressing 3'UTR-dependent regulation of the MYCN gene."
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Tebaldi T, Dassi E, Kostoska G, Viero G, Quattrone A. "tRanslatome: an R/Bioconductor package to portray translational control."
Bioinformatics. 2014 Jan 15;30(2):289-91. doi: 10.1093/bioinformatics/btt634.

Dassi E, Zuccotti P, Leo S, Provenzani A, Assfalg M, D'Onofrio M, Riva P, Quattrone A. "Hyper conserved elements in vertebrate mRNA 3'-UTRs reveal a translational network of RNA-binding proteins controlled by HuR."
Nucleic Acids Res. (2013) doi: 10.1093/nar/gkt017.