Panoramica

L'obiettivo principale del laboratorio è determinare le strutture cristallografiche di proteine o complessi proteici con ruolo patogenetico. Questa conoscenza viene poi sfruttata per sviluppare composti chimici volti a sondarne funzione e meccanismi di regolazione nonchè di potenziale interesse farmacologico. 

Indirizzi di ricerca

• Bromodomini
  I bromodomini sono moduli proteici che riconoscono le lisine acetilate negli istoni e in altre proteine, regolano la trascrizione e sono coinvolte in varie neoplasie. I membri della sottofamiglia BET sono stati ampiamente studiati negli ultimi anni con 12 inibitori attualmente testati in studi clinici. Per altri bromodomini, lo sviluppo di molecole ad azione farmacologica è ancora in corso.  Il nostro interesse è rivolto a BAZ2A, coinvolto in forme aggressive e recidive di tumore prostatico, e BAZ2B, il cui ruolo in malattie neurodegenerative è stato solo recentemente scoperto. 

• Domini YTH
  I domini YTH sono moduli proteici che riconoscono l’adenosina metilata nell’mRNA, regolandone la stabilità. Inibitori di questi domini aiuterebbero a definire il loro coinvolgimento in vari percorsi fisiologici e patologici.

• CK2
  CK2 è una proteina chinasi coinvolta in diversi processi cellulari dall'apoptosi alla differenziazione con elevata attività in vari tumori, in particolare neoplasie ematologiche. Negli ultimi anni sono state sviluppate numerose molecole che interferiscono con l'attività di CK2, culminando nell'inibitore CX-4945, unico finora ad aver intrapreso il percorso della sperimentazione clinica. Il laboratorio è coinvolto nello sviluppo di nuovi inibitori di CK2 con migliorata attività farmacologica.

• Malattia di Lafora
  La malattia di Lafora (LD) è una patologia ad esordio adolescenziale caratterizzata da contrazioni spasmodiche e crisi epilettiche, la cui frequenza aumenta negli anni fino allo stato vegetativo ed alla morte. Al momento, non esistono purtroppo terapie efficaci. Il segno distintivo della LD è la presenza nei neuroni di un accumulo neurotossico di glicogeno insolubile. La dissezione strutturale dei complessi proteici coinvolti nello sviluppo e nella prognosi della LD aiuterebbe a identificare possibili punti di intervento farmacologico da bersagliare successivamente con molecole inibitorie.

Membri del gruppo

• Graziano Lolli, PI
• Giulia Cazzanelli, assegnista di ricerca
• Gabriele Trentini, assegnista di ricerca

Finanziamenti

• Alzheimer’s Association NTF grant 2022-2024
• My First AIRC Grant 2018-2022

Collaborazioni

• Prof. Amedeo Caflisch, Università di Zurigo, Svizzera
• Prof. Alessandro Quattrone, Alessandro Provenzani, Vito Giuseppe D’Agostino, Luca Fava, Ines Mancini, Università di Trento, Italia
• Dr. Paola Storici, Elettra Synchrotron, Trieste, Italia
• Dr. Orazio Palumbo, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italia
• Dr. Giuseppe d’Orsi, Ospedali Riuniti and Università di Foggia, Italia
• Prof. Maria Letizia Barreca, Università di Perugia, Italia
• Dr. Gabriele Giachin, Università di Padova, Italia

Pubblicazioni selezionate

Cazzanelli G, Dalle Vedove A, Sbardellati N, Valer L, Caflisch A, Lolli G. (2024) Enhanced cellular death in liver and breast cancer cells by dual BET/BRPF1 inhibitors. Protein Sci. 33, e5191.

Cazzanelli G, Dalle Vedove A, Spagnolli G, Terruzzi L, Colasurdo E, Boldrini A, Patsilinakos A, Sturlese M, Grottesi A, Biasini E, Provenzani A, Quattrone A, Lolli G. (2024) Pliability in the m6A-Binding Region Extends Druggability of YTH Domains. J Chem Inf Model. 64, 1682-90.

Cazzanelli G, Vedove AD, Parolin E, D'Agostino VG, Unzue A, Nevado C, Caflisch A, Lolli G. (2023) Reevaluation of bromodomain ligands targeting BAZ2A. Protein Sci. 32, e4752.

Semrau MS, Giachin G, Covaceuszach S, Cassetta A, Demitri N, Storici P, Lolli G. (2022) Molecular architecture of the glycogen-committed PP1/PTG holoenzyme. Nat. Commun. 13, 6199.

 Dalle Vedove A., Cazzanelli G., Batiste L., Marchand J-R., Spiliotopoulos D., Corsi J., D’Agostino V.G., Caflisch A. & Lolli G. (2022) Identification of a BAZ2A-bromodomain hit compound by fragment growing. ACS Med. Chem. Lett. 13, 1434-43.

Dalle Vedove A., Cazzanelli G., Corsi J., Sedykh M., D’Agostino V.G., Caflisch A. & Lolli G. (2021) Identification of a BAZ2A-bromodomain hit compound by fragment-joining. ACS Bio & Med Chem Au 1, 5-10.

Dalle Vedove A., Zonta F., Zanforlin E., Demitri N., Ribaudo G., Cazzanelli G., Ongaro A., Sarno S., Zagotto G., Battistutta R., Ruzzene M. and Lolli G. (2020) A novel class of selective CK2 inhibitors targeting its open hinge conformation. Eur. J. Med. Chem. 195, 112267.