Introduzione

Lo scopo del laboratorio consiste nel promuovere lo sviluppo di nuovi approcci computazionali per la biologia dei sistemi e la farmacologia e nella loro applicazione per lo studio dei meccanismi biologici sottostanti malattie complesse ed il loro trattamento. Siamo particolarmente interessati allo sviluppo ed alla applicazione con dati reali di nuovi metodi computazionali per la modellazione matematica nell’area della medicina di precisione con lo scopo di estendere le capacità dell’area nello sviluppo di modelli ibridi di malattie complesse, potenzialmente integrati con tecniche di apprendimento automatico e basate sull’intelligenza artificiale. Il laboratorio è inoltre interessato allo sviluppo di nuovi algoritmi per l’identificazione di biomarcatori, anche multi-omici.

Direzioni di ricerca

• Modellazione ibrida multiscala integrata con tecniche di apprendimento automatico ed intelligenza artificiale: un aspetto complesso della modellazione consiste nella necessità di offrire gli strumenti per una comprensione a livello di sistema di una malattia codificando in una singola descrizione matematica un'ampia varietà di fattori genetici e non genetici, indipendenti o interagenti, che agiscono a diversi livelli della biologia (genetico, molecolare, tissutale, di organo, ecc.) e che concorrono allo sviluppo di una malattia complessa. A questo scopo, i modelli possono essere sviluppati come entità matematiche gerarchiche e multiscala, in cui la malattia viene descritta secondo diversi livelli di dettaglio. Progettiamo e implementiamo nuovi approcci di modellazione ibrida in cui i livelli gerarchici del modello sono potenzialmente sviluppati con diversi approcci computazionali (reti booleane, modelli discreti, equazioni differenziali ordinarie, strumenti di apprendimento automatico e basati sull'intelligenza artificiale, ecc.) e quindi integrati per formare un unico modello in grado di adattarsi meglio alla quantità e qualità di conoscenze e dati biologici disponibili per ogni livello gerarchico.

• Applicazioni di modellazione con dati reali per la farmacologia dei sistemi e la medicina di precisione: oltre allo sviluppo delle tecniche di modellazione, promuoviamo anche lo sviluppo di nuovi algoritmi computazionali per applicare la modellazione matematica ad applicazioni altamente complesse nel campo della farmacologia dei sistemi e della medicina di precisione. Promuoviamo lo sviluppo di modelli di malattie complesse in diverse aree di ricerca (ad esempio cancro, metabolismo, neurodegenerazione, malattie infettive, ecc.) e progettiamo algoritmi che sfruttano i modelli generati per analizzare la variabilità individuale di una popolazione di pazienti, identificare nuovi protocolli di trattamento e predirne l’efficacia (ad esempio algoritmi per la stratificazione dei pazienti basata su modelli matematici o la generazione in silico di popolazioni virtuali).

• Algoritmi di simulazione stocastica ibrida e analisi di sensitività: una volta definito un modello matematico, esso può essere analizzato mediante simulazione e analisi di sensitività (sensitivity analysis) per predire il comportamento nel tempo del sistema e identificarne i principali regolatori. Gli algoritmi di simulazione stocastici forniscono un modo accurato per simulare e analizzare un sistema biologico, poiché possono riprodurre la loro natura casuale e discreta. Gli algoritmi deterministici forniscono soluzioni più veloci, ma i risultati vengono approssimati e la stocasticità non viene considerata. Promuoviamo lo sviluppo di metodi ibridi per la simulazione e l'analisi della sensibilità per combinare e sfruttare le potenzialità degli algoritmi esatti ed approssimati all’interno dello stesso processo di calcolo. La velocità di calcolo fornita dai metodi ibridi consente di analizzare modelli di più grandi dimensioni preservando il più possibile l’accuratezza dei risultati. Questo può potenzialmente aprire nuove prospettive nel campo della biologia computazionale dei sistemi, dove spesso gli scienziati devono trovare un compromesso tra l'accuratezza delle loro simulazioni e la necessità di considerare reti di reazioni molto grandi e complesse.

• Algoritmi per l'identificazione di biomarcatori multi-omici: grazie al grande sviluppo delle tecnologie high-throughput, stanno diventando disponibili più livelli di dati biologici per la caratterizzazione dei meccanismi di una malattia su larga scala. La definizione di nuovi metodi di integrazione di dati omici è quindi cruciale per consentire la massima estrazione di conoscenza e l’identificazione di biomarcatori efficaci. Promuoviamo lo sviluppo e l'implementazione di nuovi metodi computazionali basati su approcci metadimensionali e multistadio per l'integrazione di dati omici che comprendono la genetica, l'espressione di RNA e di proteine su scala genomica. Tali metodi saranno applicati all'identificazione di biomarcatori di malattie in diverse aree di ricerca, come il cancro, le malattie metaboliche e le malattie neurodegenerative.

Componenti del gruppo

• Luca Marchetti, PI
• Giada Fiandaca, ricercatrice post-doc
• Natascia Zangani, ricercatrice post-doc
• Lorenzo Dasti, ricercatore post-doc
• Giuseppe Fiorentino, dottorando, Dipartimento CIBIO
• Anna Fochesato, dottoranda, Dipartimento di Matematica
• Emiliano Maresi, dottorando, Dipartimento di Matematica
• Elena Righetti, dottoranda, Dipartimento CIBIO
• Elio Campanile, dottorando, Dipartimento di Matematica
• Stefano Giampiccolo, dottorando, Dottorato in Innovazione industriale

Finanziamenti

2021, Wellcome Leap Program “R3: RNA Readiness and Response”

Collaborazioni

• Fondazione The Microsoft Research – University of Trento Centre for Computational and Systems Biology (COSBI), Rovereto, Italia
• Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano, Italia
• Cornell University, USA
• Texas A&M University, USA
• Emilio Siena, Data Science and Computational Vaccinology, GSK, Siena, Italia
• Riccardo Bonadonna, Dipartimento di Medicina, Università di Parma, Italia
• Andrea Pugliese, Dipartimento di Matematica, Università di Trento, Italia
• Orazio Caffo, Dipartimento di Oncologia Medica – Ospedale Santa Chiara, Trento, Italia
• Damiano Bragantini, Unità malattie infettive, Ospedale Pederzoli, Peschiera del Garda, Italia
• Pierluigi Strippoli e Allison Piovesan, Università di Bologna, Italia
• Lucia Carboni, Dipartimento di Farmacia e Biotecnologia, Università di Bologna, Italia

Pubblicazioni selezionate

* indica autori con uguale livello di contributo.

A. Paris, P. Bora, S. Parolo, D. MacCannell, M. Monine, N. van der Munnik, X. Tong, S. Eraly, Z. Berger, D. Graham, T. Ferguson, E. Domenici, I. Nestorov, L. Marchetti, “A pediatric quantitative systems pharmacology model of neurofilament trafficking in spinal muscular atrophy treated with the antisense oligonucleotide nusinersen”. CPT Pharmacometrics and Systems Pharmacology 12:196-206, 2023.
E. Piretto, G. Selvaggio, D. Bragantini, E. Domenici, L. Marchetti, “A novel logical model of COVID-19 intracellular infection to support therapies development”. PLoS Computional Biology 18(8): e1010443, 2023. 
A. Paris, P. Bora, S. Parolo, M. Monine, X. Tong, S. Eraly, E. Masson, T. Ferguson, A. McCampbell, D. Graham, E. Domenici, I. Nestorov, L Marchetti, “An age-dependent mathematical model of neurofilament trafficking in healthy conditions”. CPT Pharmacometrics and Systems Pharmacology, 11:447-457, 2022.
R. Coletti, A. Pugliese, A. Lunardi, O. Caffo, L. Marchetti, “A Model-Based Framework to Identify Optimal Administration Protocols for Immunotherapies in Castration-Resistance Prostate Cancer”. Cancers 2022, 14, 135.
G. Selvaggio, L. Leonardelli, G. Lofano, S. Fresnay, S. Parolo, D. Medini, E. Siena*, L. Marchetti*, “A quantitative systems pharmacology approach to support mRNA vaccine development and optimization”. CPT Pharmacometrics and Systems Pharmacology, 10:1448-1451, 2021.  

L. Leonardelli*, G. Lofano*, G. Selvaggio, S. Parolo, S. Giampiccolo, D. Tomasoni, E. Domenici, C. Priami, H. Song, D. Medini, L. Marchetti*, E. Siena*, “Literature Mining and Mechanistic Graphical Modelling to Improve mRNA Vaccine Platforms”. Frontiers in Immunology, 12, 738388, 2021.

G. Fiorentino, R. Visintainer, E. Domenici, M. Lauria, L. Marchetti, “MOUSSE: Multi-Omics Using Subject-Specific SignaturEs”. Cancers 2021, 13, 3423. 

A. Fochesato*, G. Simoni*, F. Reali, G. Giordano, E. Domenici, L. Marchetti, “A Retrospective Analysis of the COVID-19 Pandemic Evolution in Italy”. Biology 10:311, 2021.

R. Coletti, A. Pugliese, L. Marchetti, “Modeling the effect of immunotherapies on human castration-resistant prostate cancer”. Journal of Theoretical Biology 509, 110500, 2021.

G. Simoni, C. Kaddi, M.Tao, F. Reali, D. Tomasoni, C. Priami, K. Azer, S. Neves-Zaph, L. Marchetti, “A robust computational pipeline for model-based and data-driven phenotype clustering''. Bioinformatics 37(9):1269-1277, 2020.

R. Coletti, L. Leonardelli, S. Parolo, L. Marchetti, “A QSP model of prostate cancer immunotherapy to identify effective combination therapies''. Scientific Reports 10, Article number: 9063, 2020.

L. Marchetti, M. Lauria, L. Caberlotto, L. Musazzi, M. Popoli, A. A. Mathée, E. Domenici, L. Carboni, “Gene expression signature of antidepressant treatment response/non-response in Flinders Sensitive Line rats subjected to maternal separation''. European Neuropsychopharmacology 31:69-85, 2020.

G. Simoni, H. T. Vo, C. Priami, L. Marchetti, “A comparison of deterministic and stochastic approaches for sensitivity analysis in computational systems biology''. Briefings in Bioinformatics, 21(2):527-540, 2019.

K. Misselbeck*, L. Marchetti*, C. Priami, P. J. Stover*, M. S. Field*, “The 5-formyltetrahydrofolate futile cycle reduces pathway stochasticity in an extended hybrid-stochastic model of folate-mediated one-carbon metabolism" Scientific Reports 9, Article number: 4322, 2019.

C. Uluseker*, G. Simoni*, L. Marchetti, M. Dauriz, A. Matone, C. Priami, “A closed-loop multi-level model of glucose homeostasis''. PLoS ONE 13(2):e0190627, 2018. 

L. Marchetti, C. Priami, Vo H. T., “Simulation Algorithms for Computational Systems Biology". Springer International Publishing. ISBN: 978-3-319-63113-4, 2017.

G. Tini, L. Marchetti, C. Priami, M. P. Scott-Boyer, “Multi-omics integration—a comparison of unsupervised clustering methodologies''. Briefings in Bioinformatics 20(4), 1269-1279, 2017.

L. Marchetti*, E. Siena*, M. Lauria, D. Maffione, N. Pacchiani, C. Priami, D. Medini, “Exploring the limitations of peripheral blood transcriptional biomarkers in predicting influenza vaccine responsiveness”. Complexity, Volume 2017, Article ID 3017632, 2017.

L. Marchetti*, F. Reali*, M. Dauriz, C. Brangani, L. Boselli, G. Ceradini, E. Bonora, R. C. Bonadonna, C. Priami, “A Novel Insulin/Glucose Model after a Mixed-Meal Test in Patients with Type 1 Diabetes on Insulin Pump Therapy". Scientific Reports 6, Article number: 36029, 2016.

L. Marchetti, C. Priami, Vo H. T., “HRSSA – Efficient hybrid stochastic simulation for spatially homogeneous biochemical reaction networks". Journal of Computational Physics, Vol. 317, pag. 301-317, 2016.

F. Capuani*, A. Conte*, E. Argenzio, L. Marchetti, C. Priami, S. Polo, P. P. Di Fiore*, S. Sigismund*, A. Ciliberto*, “Quantitative analysis reveals how EGFR activation and downregulation are coupled in normal but not in cancer cells". Nature Communications, Vol. 6, No. 7999, 2015.

Per una lista completa si veda: LINK