Panoramica

L’immortalità replicativa è un processo fondamentale del cancro che le cellule tumorali raggiungono mediante l’attivazione di meccanismi per il mantenimento dei telomeri. Nell’uomo, la maggior parte dei tumori sfrutta l’espressione della trascrittasi inversa telomerasi per mantenere i telomeri ad una certa lunghezza. I tumori che invece non esprimo la telomerasi utilizzano un metodo alternativo di allungamento dei telomeri, chiamato ALT. Le cellule tumorali sono anche in grado di attivare un meccanismo di transizione da telomerasi ad ALT, in modo da acquisire resistenza contro i trattamenti anti telomerasi. Tra le caratteristiche principali di ALT vi è un’aumentata trascrizione a livello telomerico e l’induzione dell’espressione dell’RNA telomerico non codificante TERRA, il quale si ritiene abbia un ruolo importante nel meccanismo ALT attraverso la formazione di ibridi di RNA:DNA ai telomeri. Oltre a ciò, TERRA interagisce sia con la telomerasi che con proteine coinvolte nel meccanismo ALT, tra cui ATRX; inoltre i trascritti di TERRA possono promuovere la formazione di eterocromatina a livello telomerico. Per questi motivi, TERRA è estremamente importante nella regolazione e nel mantenimento dei telomeri nelle cellule tumorali e rappresenta un potenziale target terapeutico per il trattamento dei tumori.

Indirizzi di ricerca

Il nostro interesse è quello di capire il funzionamento e la regolazione di TERRA nelle cellule tumorali umane. A tal proposito abbiamo sviluppato un sistema di live-cell imaging per visualizzare e studiare i trascritti endogeni di TERRA espressi da singolo telomero in cellule tumorali umane. Combinando live-cell imaging con approcci di biochimica e biologia molecolare vogliamo comprendere le dinamiche dell’espressione e della localizzazione di TERRA ai telomeri e caratterizzare i ruoli di TERRA nel mantenimento dei telomeri nelle cellule tumorali umane. Dal momento che la biologia di TERRA e dei telomeri presentano caratteristiche che si sono conservate durante l’evoluzione, vogliamo ampliare i nostri studi utilizzando anche organismi modello, tra i quali D. rerio e C. elegans.

Membri del gruppo

• Emilio Cusanelli, PI
  Katarina Juríková, ricercatrice postdoc (vincitrice di una borsa MSCA-IF 2021-2023)
  Julieta Rivosecchi, ricercatrice postdoc
  Nicole Bettin, Dottoranda
  Claudio Oss Pegorar, Dottorando (in collaborazione con Maria Caterina Mione)
  Alessandra Liuzzo, studentessa di master
  Eleonora Zulian, studentessa di master
  Luca Larini, studente di master
  Marta Cantarelli, studentessa triennale

Collaborazioni

• Pascal Chartrand, Università di Montreal, Canada
• Verena Jantsch, Università di Vienna, Austria
• Maria Caterina Mione, Università di Trento
• Paolo Macchi, Università di Trento
• Luciano Conti, Università di Trento

Pubblicazioni selezionate

Savoca V, Gaiatto A, Rossi A, Mosca R, Gialdini I, Zubovic L, Macchi P, Cusanelli E. TERRA stability is regulated by RALY and polyadenylation in a telomere-specific manner. Cell Reports 2023, 42(4):112406. 

Manganelli M, Grossi I, Corsi J, D’Agostino VG, Jurikova K, Cusanelli E, Molfino S, Portolani N, Salvi A, De Petro G. Expression of Cellular and extracellular TERRA, TERC and TERT in hepatocellular carcinoma. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(11): 6183.

Jurikova K, De Wulf P, Cusanelli E. Nuclear periphery and telomere maintenance: TERRA joins the stage. Trends in Genetics, 2021, Mar 1.

Idilli AI, Pagani F, Kerschbamer E, Berardinelli F, Bernabé M, Cayuela ML, Piazza S, Poliani PL, Cusanelli E., Mione MC. Changes in the expression of pre-replicative complex genes in hTERT and ALT pediatric brain tumors. Cancers, 2020, 12(4).

Idilli AI, Cusanelli E., Pagani F, Berardinelli F, Bernabé M, Cayuela ML, Poliani PL, Mione MC. Expression of TERT prevents ALT in zebrafish brain tumors. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8(65).

Bettin N, Oss Pegorar C, Cusanelli E. The emerging roles of TERRA in telomere maintenance and genome stability. Cells, 2019, 8(3), 246.

Avogaro L, Oss Pegorar C, Bettin N, Cusanelli E. Generation of cancer cell clones to visualize telomeric repeat-containing RNA TERRA expressed from a single telomere in living cells. Journal of Visualized Experiments, 2019, (143): e58790.

Avogaro L, Querido E, Dalachi M, Jantsch M, Chartrand P, Cusanelli E. Live-cell imaging reveals the dynamics and function of single-telomere TERRA molecules in cancer cells. RNA Biology, 2018, 15(6):787-796.

Perez-Romero CA, Lalonde M, Chartrand P, Cusanelli E. Induction and relocalization of telomeric repeat-containing RNAs during diauxic shift in budding yeast. Current Genetics, 2018, 64(5):1117-1127.

Moradi-Fard S, Sarthi J, Tittel-Elmer M, Lalonde M, Cusanelli E., Chartrand P, Cobb J. Smc5/6 is a telomere-associated complex that regulates Sir4 binding and TPE. PLOS Genetics, 2016, 12(8): e1006268.

Cusanelli E.* and Chartrand P. Telomeric repeat-containing RNA TERRA: a noncoding RNA connecting telomere biology to genome integrity. Frontiers in Genetics, 2015, 6: 143. * Corresponding author.

Cusanelli E. and Chartrand P. Telomeric non-coding RNA TERRA in telomere biology. Wiley Interd. Rev. RNA, 2014, 5(3): 407-419.

Cusanelli E., Perez Romero CA, Chartrand P. Telomeric non-coding RNA TERRA is induced by telomere shortening to nucleate telomerase molecules at short telomeres. Molecular Cell, 2013, 51(6): 780-791. Highlighted by Faculty of 1000

Gallardo F*, Laterreur N*, Cusanelli E., Ouenzar F, Querido E, Wellinger RJ, Chartrand P. Live cell imaging of telomerase RNA dynamics reveals cell cycle-dependent clustering of telomerase at elongating telomeres. Molecular Cell, 2011, 44(5): 819–827

Finanziamenti

• 2020, My First AIRC Grant
• 2016, Rita Levi Montalcini program, (MIUR)