Panoramica

Le malattie neuropsichiatriche sono disturbi altamente eterogenei e complessi, derivanti dall'interazione tra fattori ambientali e molteplici fattori di rischio. Nella maggior parte dei casi, sono numerosi i geni che contribuiscono alla fisiopatologia della malattia tramite varianti funzionali che possono alterare circuiti molecolari e pathways del sistema nervoso centrale (SNC). Gli approcci genomici su larga scala stanno mostrando il loro potenziale per identificare i determinanti genetici chiave dei disturbi neuropsichiatrici e mettere in evidenza i presunti meccanismi funzionali alla base della suscettibilità alle malattie. Combinando approcci genomici e proteomici nei tessuti malati, è possibile cercare dei biomarcatori che possono aiutare a districare la complessità biologica delle malattie psichiatriche e identificare sottogruppi di pazienti omogenei in termini di prognosi e risposta ai farmaci. rappresentazione visiva del cervello

Progetti di ricerca

 

  • Biomarcatori genetici: uno dei nostri principali interessi è la comprensione del contributo di varianti comuni e rare al rischio di disturbi neuropsichiatrici e di fenotipi intermedi. Collaborazioni su larga scala, come il Consorzio Psychiatry Genomics (PGC), stanno aiutando a svelare la complessità di disturbi complessi come la schizofrenia, dove centinaia di loci contribuiscono alla suscettibilità alla malattia. Grazie all'adesione al consorzio, e in collaborazione con i membri del PCG, stiamo studiando l'associazione tra varianti di rischio e fenotipi molecolari o clinici. In collaborazione con il Psychiatry Consortium, Medicine Discovery Catapult (https://psychiatryconsortium.org/news/medicine-discovery-catapults-psych...), stiamo studiando uno dei principali fattori di rischio genetico per la depressione, NEGR1, come nuovo bersaglio terapeutico per la depressione. Stiamo anche studiando le basi genetiche dell'autismo, grazie alla nostra partecipazione al Network Italiano per l’Autismo (https://www.fondazioneitan.org/en/) e a finanziamenti della Simons Foundation Autism Research Initiative per un progetto sull'analisi integrativa di dati genomici e metagenomici (https://www.sfari.org/people/enrico-domenici/).
  • Genomica funzionale: stiamo coinvolti nello studio del controllo genetico dell'espressione genica nel cervello per chiarire le basi genetiche dei disturbi del SNC a livello molecolare. Integrando dati di trascrittomica con dati derivati ​​da studi di associazione genetica su larga scala, è possibile identificare dei candidati tra le varianti regolatorie che modulano l'espressione genica (eQTL). Stiamo collaborando con il CommonMind Consortium (www.commonmind.org), un consorzio pubblico-privato per la generazione e l’analisi di dati genomici su larga scala da soggetti con disturbi neuropsichiatrici.
  • Correlazione tra biomarcatori periferici e centrali: sulla base dell’evidenza di un cross-talk tra il cervello e i sistemi periferici, siamo impegnati nella ricerca di biomarcatori non invasivi che possano aiutare a ridurre la complessità fenotipica di disturbi neuropsichiatrici come depressione, schizofrenia e autismo, e aiutano a stratificare i pazienti in sottotipi biologicamente omogenei. In questo contesto, gli approcci proteomici e genomici stanno espandendo di ordini di grandezza il numero di ipotesi verificabili, consentendo l'identificazione di “signatures” molecolari invece che di singoli marcatori. Al fine di stabilire correlazioni tra marcatori periferici e centrali, nonché tra biomarcatori preclinici e clinici, stiamo portando avanti studi sia in collezioni cliniche che in modelli traslazionali di malattia.

Membri del gruppo

  • Enrico Domenici, PI
  • Samuele Cancellieri, postdoctoral fellow
  • Samuel Perini, postdoctoral fellow
  • Beatrice Dalpedri, studente di PhD (collaborazione con COSBI)
  • Matteo Pozzi, studente di PhD (collaborazione con FBK) 
  • Vittorio Bontempi, studente MSc in Biotecnologie Molecolari e Cellulari

 

Candidati motivati per posizioni di dottorato, interessati all'applicazione di approcci genomici e computazionali su larga scala per lo studio dei meccanismi molecolari del SNC in condizioni sane e di malattia, sono incoraggiati a contattare il PI.

Collaborazioni

  • Fondazione Italian Autism Network, Verona, Italy
  • Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), Simons Foundation
  • Fondazione The Microsoft Research – University of Trento Centre for Computational and Systems Biology (COSBI)
  • Psychiatry Consortium, Medicine Discovery Catapult UK
  • Giuseppe Jurman, Data Science for Health (DSH) Research Unit, FBK, Trento
  • Lucia Carboni, Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Italy
  • Alessandro Bertolino, Giulio Pergola, Psychiatric Neuroscience Group, University of Bari, Italy
  • Massimo Gennarelli, Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Italy
  • Dheeraj Malhotra, Neuroscience Discovery, Roche, Basel, Switzerland
  • Pat Sullivan, Departments of Genetics and Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, USA and Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institute, Sweden, and the Psychiatry Genomics Consortium
  • Panos Roussos, Division of Psychiatric Genomics, Mount Sinai, NY, USA  and the CommonMind Consortium
  • Mette Peters and Solly Sieberts, Sage Bionetworks, Seattle, USA
  • Carla Barbosa Nonino, Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Pubblicazioni selezionate

  • Trubetskoy V et al. (Domenici E among PI of the Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium). Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022 Apr 8
  • Carboni L, Delafont B, Ivanchenko E, Ratti E, Learned SM, Alexander R, Domenici E. Folate metabolism biomarkers from two randomised placebo-controlled clinical studies with paroxetine and venlafaxine. World J Biol Psychiatry. 2021 22:315-321. 
  • Carboni L, Pischedda F, Piccoli G, Lauria M, Musazzi L, Popoli M, Mathé AA, Domenici E. Depression-Associated Gene Negr1-Fgfr2 Pathway Is Altered by Antidepressant Treatment. Cells. 2020 9:1818
  • Filosi M, Kam-Thong T, Essioux L, Muglia P, Trabetti E, Spooren W, Müller-Myshok B; Italian Autism Network, Domenici E. Transcriptome signatures from discordant sibling pairs reveal changes in peripheral blood immune cell composition in Autism Spectrum Disorder. Transl Psychiatry. 2020 10:106.
  • Marchetti L, Lauria M, Caberlotto L, Musazzi L, Popoli M, Mathé AA, Domenici E, Carboni L. Gene expression signature of antidepressant treatment response/non-response in Flinders Sensitive Line rats subjected to maternal separation. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;31:69-85.
  • Misselbeck K, Parolo S*, Lorenzini F, Savoca V, Leonardelli L, Bora P, Morine MJ, Mione MC, Domenici E*, Priami C*. A network-based approach to identify deregulated pathways and drug effects in metabolic syndrome. Nat Commun. 2019;10:5215.
  • Hoffman GE, Bendl J, Voloudakis G, Montgomery KS, Sloofman L, Wang YC, Shah HR, Hauberg ME, Johnson JS, Girdhar K, Song L, Fullard JF, Kramer R, Hahn CG, Gur R, Marenco S, Lipska BK, Lewis DA, Haroutunian V, Hemby S, Sullivan P, Akbarian S, Chess A, Buxbaum JD, Crawford GE, Domenici E, Devlin B, Sieberts SK, Peters MA, Roussos P. CommonMind Consortium provides transcriptomic and epigenomic data for Schizophrenia and Bipolar Disorder. Sci Data. 2019;6:180.
  • Carboni L, McCarthy DJ, Delafont B, Filosi M, Ivanchenko E, Ratti E, Learned SM, Alexander R, Domenici E. Biomarkers for response in major depression: comparing paroxetine and venlafaxine from two randomised placebo-controlled clinical studies. Transl Psychiatry. 2019;9(1):182.
  • Huckins LM, Dobbyn A, Ruderfer DM, Hoffman G, Wang W, Pardiñas AF, Rajagopal VM, Als TD, T Nguyen H, Girdhar K, Boocock J, Roussos P, Fromer M, Kramer R, Domenici E, Gamazon ER, Purcell S; CommonMind Consortium; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; iPSYCH-GEMS Schizophrenia Working Group, Demontis D, Børglum AD, Walters JTR, O'Donovan MC, Sullivan P, Owen MJ, Devlin B, Sieberts SK, Cox NJ, Im HK, Sklar P, Stahl EA. Gene expression imputation across multiple brain regions provides insights into schizophrenia risk. Nat Genet. 2019;51:659-674.
  • Muglia P, Filosi M, Da Ros L, Kam-Thong T, Nardocci F, Trabetti E, Ratti E, Rizzini P, Zuddas A, Bernardina BD, Italian Autism Network, Domenici E. The Italian autism network (ITAN): a resource for molecular genetics and biomarker investigations. BMC Psychiatry. 2018;18(1):369.
  • Dobbyn A, Huckins LM, Boocock J, Sloofman LG, Glicksberg BS, Giambartolomei C, Hoffman GE, Perumal TM, Girdhar K, Jiang Y, Raj T, Ruderfer DM, Kramer RS, Pinto D; CommonMind Consortium, Akbarian S, Roussos P, Domenici E, Devlin B, Sklar P, Stahl EA, Sieberts SK. Landscape of Conditional eQTL in Dorsolateral Prefrontal Cortex and Co-localization with Schizophrenia GWAS. Am J Hum Genet. 2018;102:1169-1184.
  • Wray NR et al (Domenici E among PI of the Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium). Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 2018 May;50(5):668-681
  • Domenici E. Schizophrenia genetics comes to translation. NPJ Schizophr. 2017; 3:10.
  • Fromer M, Roussos P, Sieberts SK, Johnson JS, Kavanagh DH, Perumal TM, Ruderfer DM, Oh EC, Topol A, Shah HR, Klei LL, Kramer R, Pinto D, Gümüş ZH, Cicek AE, Dang KK, Browne A, Lu C, Xie L, Readhead B, Stahl EA, Xiao J, Parvizi M, Hamamsy T, Fullard JF, Wang YC, Mahajan MC, Derry JM, Dudley JT, Hemby SE, Logsdon BA, Talbot K, Raj T, Bennett DA, De Jager PL, Zhu J, Zhang B, Sullivan PF, Chess A, Purcell SM, Shinobu LA, Mangravite LM, Toyoshiba H, Gur RE, Hahn CG, Lewis DA, Haroutunian V, Peters MA, Lipska BK, Buxbaum JD, Schadt EE, Hirai K, Roeder K, Brennand KJ, Katsanis N, Domenici E, Devlin B, Sklar P. Gene expression elucidates functional impact of polygenic risk for schizophrenia. Nat Neurosci. 2016; 19:1442-1453. 
  • Schubert CR, O'Donnell P, Quan J, Wendland JR, Xi HS, Winslow AR, Domenici E, et al.  BrainSeq: Neurogenomics to Drive Novel Target Discovery for Neuropsychiatric Disorders. Neuron 2015: 88:1078-83
  • Carboni L, Domenici E. Proteome effects of antipsychotic drugs: Learning from preclinical models. Proteomics Clin Appl. 2015 Nov 9.
  • Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics (Domenici E among PIs). Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014; 511:421-7
  • Malki K, Keers R, Tosto MG, Lourdusamy A, Carboni L, Domenici E, Uher R, McGuffin P, Schalkwyk LC. The endogenous and reactive depression subtypes revisited: integrative animal and human studies implicate multiple distinct molecular mechanisms underlying major depressive disorder. BMC Med. 2014;12:73
  • Tansey KE, Guipponi M, Perroud N, Bondolfi G, Domenici E et al. Genetic predictors of response to serotonergic and noradrenergic antidepressants in major depressive disorder: a genome-wide analysis of individual-level data and a meta-analysis. PLoS Med. 2012; 9:e1001326.
  • Kas MJ, Krishnan V, Gould TD, Collier DA, Olivier B, Lesch KP, Domenici E, Fuchs E, Gross C, Castrén E. Advances in multidisciplinary and cross-species approaches to examine the neurobiology of psychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2011; 21:532-44.
  • Domenici E, Willé D, Tozzi F, Prokopenko I, Miller S, McKeown A, Brittain C, Rujescu D, Giegling I, Turck CW, Holsboer F, Bullmore ET, Middleton L, Merlo-Pich E, Alexander RC, Muglia P. Plasma protein biomarkers for depression and schizophrenia by multi analyte profiling of case-control collections. PLoS One 2010; 5:e9166.
  • Muglia P, Tozzi F, Galwey NW, Francks C, Upmanyu R, Kong XQ, Antoniades A, Domenici E et al. Genome-wide association study of recurrent major depressive disorder in two European case-control cohorts. Mol Psychiatry 2010; 15:589-601.