Panoramica

Lo sviluppo e la corretta funzionalità del sistema nervoso centrale si basano su un complesso meccanismo molecolare e cellulare. Anche un'alterazione minore potrebbe avere un impatto cruciale sulla fisiologia e portare a disturbi. Il nostro laboratorio si concentra in particolare sulla malattia di Parkinson (PD) e sui disturbi psichiatrici come la depressione maggiore (MDD). Il morbo di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune al mondo. Ad oggi, l'approccio terapeutico più efficace  si basa sulla somministrazione di L-DOPA che allevia i sintomi motori, ma non arresta la progressione della malattia. Il disturbo depressivo maggiore (MDD) colpisce circa 40,3 milioni di persone in tutta Europa e si manifesta comunemente nei giovani adulti, ed è più frequente nelle donne. Prove recenti indicano che la MDD è causata da una connessione funzionale aberrante tra varie regioni del cervello. C'è un urgente bisogno di comprendere meglio i meccanismi molecolari che portano a PD e MDD per progettare terapie efficaci che modificano la malattia. La nostra ricerca si propone di indagare le basi molecolari di queste malattie.

Linee di ricerca

Utilizziamo un approccio multidisciplinare, che include saggi funzionali in vitro e modelli animali genetici, per studiare le basi molecolari dei disturbi neurologici:

  • Modellare il PD
    Le mutazioni nei geni Lrrk2 e Parkin sono tra le cause genetiche più comuni di PD. LRRK2 comprende diversi domini funzionali, incluso un dominio chinasico. Parkin è una ligasi della proteina ubiquitina E3 coinvolta nell'omeostasi mitocondriale e controlla sia la degradazione dei mitocondri  che la loro biogenesi. Nel laboratorio sfruttiamo due modelli murini complementari convalidati nei nostri laboratori, le linee BAC hLRRK2 G2019S e Parkin R274W. Abbiamo riportato che i topi che sovraesprimono LRRK2 G2019S umano (hG2019S) mostrano una disfunzione motoria dipendente dall'età e morte neuronale nella substantia nigra pars compacta. I topi Parkin R274W mostrano un fenotipo PD correlato all'età, tra cui compromissione motoria, perdita di TH, astrogliosi e deposizione di sinucleina. Stiamo esplorando il ruolo del sistema lisosomiale autofagico e del sistema glimpatico nella progressione della malattia.
    Presynaptic dysfunction in PD .

  • Difetti di connettività nei disturbi psichiatrici
    I fattori genetici giocano un ruolo importante nello sviluppo della MDD. Il gene del regolatore di crescita neuronale 1 (NEGR1) è emerso come una delle più importanti cause genetiche di MDD. In particolare, esiste un chiaro legame tra MDD e livelli elevati di NEGR1. NEGR1 codifica per una proteina espressa sulla superficie dei neuroni, le principali cellule del cervello, dove determina la connessione con altre cellule. I nostri studi indicano che NEGR1 controlla la migrazione e la maturazione dei neuroni attraverso il recettore FGFR2 e le vie ERK e AKT a valle. Abbiamo generato una biobanca unica di iPSC umane che portano delezioni nel locus Negr1. Abbiamo in programma di caratterizzare il pathway modulato da Negr1 in modelli correlati a malattie complementari, inclusi neuroni e astrociti indotti da pazienti.
    Migratory defects in ASD

Membri del gruppo

  • Giovanni Piccoli, PI
  • Vasvi Tripathi, post-doc
  • Adriano Lama, post-doc
  • Sandra Abdullatef, post-doc
  • Alessia Ghirelli, pre-doc

Il Laboratorio di Biologia delle Sinapsi è stato istituito nel 2015 attraverso un accordo tra il CIBIO e la Fondazione Telethon.

Collaborazioni

  • Elisa Greggio, Università di Padova, Padova, Italia
  • Laura Cancedda, IIT , Genova, Italia
  • Mattia Volta, EURAC, Bolzano, Italia
  • Bruno Giometto, APSS Trento, Italia
  • Johannes Gloeckner, DZNE, Tubingen, Germany
  • Franco Onofri, Università di Genova, Genova, Italia
  • Marcus Reindl, University of Innsbruck, Innsbruck,  Austria

Pubblicazioni selezionate

Szczurkowska,J., Pischedda,F., Pinto,B., Managò,F., Haas,C.A., Summa,M., Bertorelli,R., Papaleo,F., Schäfer,M.K., Piccoli,G., Cancedda,L. Negr1 and FGFR2 cooperatively regulate cortical development and core behaviors related to autism disorders in mice Brain 2018 Jul 27. doi: 10.1093/brain/awy190

Pischedda F, Cirnaru MD, Ponzoni L, Sandre M, Biosa A, Carrion MP, Marin O, Morari M, Pan L, Greggio E, Bandopadhyay R, Sala M and Piccoli G. LRRK2 G2019S kinase activity triggers neurotoxic NSF aggregation Brain. 2021 Apr 20:awab073. doi: 10.1093/brain/awab073.

Frapporti G, Colombo E, Ahmed H, Assoni G, Polito L, Randazzo P, Arosio D, Seneci P, Piccoli G. Squalene-Based Nano-Assemblies Improve the Pro-Autophagic Activity of Trehalose Pharmaceutics. 2022 Apr 14;14(4):862. doi: 10.3390/pharmaceutics14040862.

Marku A, Carrion MDP, Pischedda F, Marte A, Casiraghi Z, Marciani P, von Zweydorf F, Gloeckner CJ, Onofri F, Perego C, Piccoli G.The LRRK2 N-terminal domain influences vesicle trafficking: impact of the E193K variant. Sci Rep. 2020 Mar 2;10(1):3799. doi: 10.1038/s41598-020-60834-5.