Screening genomico
Il processo di scoperta dei farmaci si basa sulla valutazione dell'efficacia di migliaia di composti nel modulare l'output di un saggio. Uno dei punti chiave del processo è la qualità del saggio utilizzato: se il saggio è robusto e informativo, le molecole selezionate avranno una maggiore probabilità di essere sviluppate come potenziali farmaci. L'attività del laboratorio è mirata a sfruttare le informazioni derivate dalle scienze “omiche” per sviluppare saggi di screening farmacologico più razionali ed efficienti.
Linee di ricerca
- Sviluppo di inibitori di HuR (ELAVL1)
HuR è una proteina legante l'RNA coinvolta nella tumorigenesi e nella progressione del cancro. Il principale interesse del Laboratorio è dedicato alla sintesi e caratterizzazione di nuovi inibitori di HuR. Abbiamo sviluppato un saggio di screening ad alta processività per misurare l'affinità di legame di HuR con sonde di RNA target e abbiamo identificato diversi composti in grado di interrompere il legame di HuR con l'RNA target. Lo scopo di questo progetto è dimostrare la fattibilità di mirare a un regolatore post-trascrizionale dell'espressione genica per ottenere un effetto terapeutico specifico. Stiamo ora caratterizzando gli effetti anti-tumorali di queste nuove molecole. - Inibizione di NAMPT nelle cellule tumorali
La disregolazione metabolica è un tratto distintivo delle cellule tumorali. NAMPT catalizza la reazione limitante della sintesi di NAD da nicotinamide ed è un bersaglio promettente per la terapia anticancro. Stiamo investigando il meccanismo d'azione degli inibitori di NAMPT attraverso studi a livello genomico e abbiamo identificato combinazioni terapeutiche sinergiche per trattare le cellule tumorali. - Proteine leganti l'RNA nella SLA
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) familiare è una malattia degenerativa dei motoneuroni caratterizzata da mutazioni patologiche di diverse proteine come FUS, TDP-43, MATR3 e C9Orf72. Stiamo sviluppando una strategia di screening per identificare i determinanti comuni dello stesso esordio patologico dovuto a diverse mutazioni causative.
Grazie al contributo di AIL di Trento, è stato possibile iniziare un nuovo progetto intitolato "Ruolo dell'epitranscrittomica nelle leucemie: YTHDF2 come bersaglio del tumore". YTHDF2 è uno dei cosiddetti "lettori" della modifica di metilazione in posizione N6 della adenosina nell’RNA (m6A) ed è responsabile di dettare il destino dell'RNA metilato. In un recente articolo è stato riportato che l’attività di YTHDF2 è disregolata nella leucemia mieloide acuta ed è stata quindi proposta come possibile target farmacologico (Cell Stem Cell. 2019 3 luglio 2019; 25 (1): 137-148.e6)). Il nostro progetto ha due obiettivi, il primo è valutare l'attività antileucemica di una piccola molecola, che in precedenza abbiamo identificato come inibitore dell'attività delle proteine contenenti il dominio YTH, nelle linee cellulari di leucemia. Il secondo obiettivo è quello di sviluppare un saggio biochimico, da utilizzare in uno screening farmacologico ad alta processività, per l'identificazione di nuove e più potenti molecole inibitorie della capacità di legame delle proteine YTH.
The GSK3β inhibitor BIS I reverts YAP-dependent EMT signature in PDAC cell lines by decreasing SMADs expression level. Thongon N, Castiglioni I, Zucal C, Latorre E, D’Agostino V, Bauer I, Pancher M, Ballestrero A, Feldmann G, Nencioni A, Provenzani A. Oncotarget, 2016 Mar 28. doi: 10.18632/oncotarget.8437.
The ribonucleic complex HuR-MALAT1 represses CD133 expression and suppresses epithelial-mesenchyme transition in breast cancer. Latorre E, Carelli S, Raimondi I, D'Agostino VG, Castiglioni I, Zucal C, Moro G, Luciani A, Ghilardi G, Monti E, Inga A, Di Giulio AM, Gorio A, Provenzani A. Cancer Research, in press.
Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Crippa V, D’Agostino V, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi M, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A., Sci Rep 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827
Human antigen R binding and regulation of SOX2 mRNA in human mesenchymal stem cells. Carelli S, Latorre E, Caremoli F, Giallongo T, Colli M, Canazza A, Provenzani A, Di Giulio AM, Gorio A. Mol Pharmacol. 2015 Dec 16. mol.115.100701.
The CDKN2A/p16INK 4a 5'UTR sequence and translational regulation: impact of novel variants predisposing to melanoma. Andreotti V, Bisio A, Bressac-de Paillerets B, Harland M, Cabaret O, Newton-Bishop J, Pastorino L, Bruno W, Bertorelli R, De Sanctis V, Provenzani A, Menin C, Fronza G, Queirolo P, Spitale RC, Bianchi-Scarrà G, Inga A, Ghiorzo P. Pigment Cell Melanoma Res. 2015 Nov 18. doi: 10.1111/pcmr.12444.
Dihydrotanshinone-I interferes with the RNA-binding activity of HuR affecting its post-transcriptional function. D’Agostino VG, Lal P, Mantelli B, Tiedje C, Zucal C, Thongon N, Gaestel M, Latorre E, Marinelli L, Seneci P, Amadio M, Provenzani A. Sci Rep. 2015 Nov 10;5:16478. doi: 10.1038/srep16478.
EIF2A-dependent translational arrest protects leukemia cells from the energetic stress induced by NAMPT inhibition. Zucal C, D’Agostino VG, Casini A, Mantelli B, Thongon N, Soncini D, Caffa I, Ballestrero A, Quattrone A, Indraccolo S, Nencioni a, Provenzani A. BMC Cancer. 2015 Nov 5;15(1):855. doi: 10.1186/s12885-015-1845-1.
The 5'-untranslated region of p16INK4a melanoma tumor suppressor acts as a cellular IRES, controls mRNA translation during hypoxic stress, and is a target of YBX1. Bisio A, Latorre E, Andreotti V, Bressac-de Paillerets B, Harland M, Bianchi Scarra G, Ghiorzo P, Spitale RC, Provenzani A, Inga A. Oncotarget 2015 Nov 24;6(37):39980-94. doi: 10.18632/oncotarget.5387.
APO866 increases anti-tumor activity of cyclosporin-A by inducing mitochondrial and endoplasmic reticulum stress in leukemia cells. Cagnetta A, Soncini D, Caffa I, Acharya C, Acharya P, Adamia S, Pierri I, Bergamaschi M, Garuti A, Fraternali-Orcioni G, Provenzani A, Mastracci L, Zucal C, Damonte G, Salis A, Patrone F, Ballestrero A, Gobbi M, Montecucco F, Bruzzone S, Nencioni A, Cea M. Clin Cancer Res. 2015 May 11. pii: clincanres.3023.2014.
Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Caffa I, D'Agostino V, Damonte P, Soncini D, Cea M, Monacelli F, Odetti P, Ballestrero A, Provenzani A, Longo VD, Nencioni A. Oncotarget. 2015 Mar 30.
- Alessandro Provenzani, ricercatore principale
- Isabelle Bonomo, assegnista di ricerca
- Chiara Zucal, assegnista di ricerca
- Mariachiara Micaelli, dottoranda
- Daniele Pollini, dottorando
- Nausicaa Valentina Licata, dottoranda
- Caterina Ciani, dottoranda
- Agatha Carreira, dottoranda
- Nencioni A. University of Genoa, Italy.
- Poletti A. University of Milan, Italy
- Peyron JF, Inserm, Nice, France
- Gaestel M, University of Hannover, Germany
- Fragai M, University of Florence, Italy
- Marinelli L, University of Neaples, Italy