Morfogenetica del cervello umano

Homo sapiens presenta un cervello di eccezionale complessità rispetto ad altre specie, sia per numero di neuroni sia per diversità e specializzazione cellulare,
consentendo capacità cognitive avanzate. Tuttavia, i meccanismi attraverso cui emergono caratteristiche neurali specificamente umane rimangono in larga parte poco compresi. Questa domanda è particolarmente rilevante nel cervelletto, una regione che contiene circa l’80% di tutti i neuroni del cervello e che ha svolto un ruolo chiave nell’evoluzione di tratti complessi quali l’uso di strumenti e il linguaggio. Tra i diversi tipi cellulari cerebellari, i neuroni di Purkinje rivestono un ruolo centrale in questi processi e rappresentano i neuroni più grandi e morfologicamente più complessi del cervello umano. Essi mostrano una marcata espansione dell’architettura dendritica, sproporzionata rispetto a quella osservata in altre specie e in altre regioni cerebrali. Utilizzando nuovi modelli di organoidi cerebellari coltivati all’interfaccia aria-liquido, combinati con approcci integrativi di genomica e con analisi morfometriche quantitative, stiamo investigando i meccanismi che guidano la morfogenesi neuronale in modo regione- e specie-specifico, con particolare attenzione alla complessita estrema dei neuroni di Purkinje umani.
È importante sottolineare che questi neuroni sono altamente vulnerabili e vanno incontro a degenerazione selettiva in numerosi disturbi pediatrici del neurosviluppo, fenotipi che non possono essere fedelmente ricapitolati nei modelli animali. Testeremo pertanto l’ipotesi che caratteristiche cellulari specificamente umane siano alla base di questa aumentata sensibilità, con il duplice obiettivo di chiarire i meccanismi di malattia e sviluppare strategie di terapia genica capaci di invertire la degenerazione e migliorare gli esiti clinici.

Linee di ricerca

  • Analisi dei meccanismi genomici alla base della complessità neuronale umana
    Il cervello umano comprende centinaia di tipi cellulari neuronali e gliali, ciascuno caratterizzato da configurazioni genomiche ed epigenomiche specifiche che ne
    determinano morfologia, connettività e funzione. Anche neuroni appartenenti a grandi classi comuni, come i neuroni corticali eccitatori e inibitori, differiscono
    profondamente da quelli generati in altre regioni cerebrali, incluso il cervelletto. Questo suggerisce che l’origine dello sviluppo stabilisca “stati genomici” regione-
    specifici che, al tempo stesso, vincolano e abilitano programmi morfogenetici distinti. Tuttavia, i meccanismi genomici che sottendono a questa divergenza rimangono in gran parte sconosciuti. Una motivazione centrale per questo studio è l’osservazione che molte mutazioni germinali determinano vulnerabilità selettive a livello regionale: alcune popolazioni neuronali degenerano o funzionano in modo anomalo, mentre altre rimangono relativamente protette. Integrando modelli di organoidi cerebrali con analisi genomiche e morfometriche quantitative, miriamo a identificare i programmi regolatori che collegano stati genomici, identità cellulare e morfologia, chiarendo perché specifici tipi neuronali risultino preferenzialmente suscettibili alle malattie del neurosviluppo.
  • Accelerare lo sviluppo di approcci terapeutici per le malattie genetiche del cervelletto 
    Il cervelletto, e in particolare i neuroni di Purkinje, sono altamente vulnerabile sia a patologie monogeniche sia poligeniche. In condizioni quali l’atassia-telangiectasia, le atassie spinocerebellari e l’ARSACS, la degenerazione cerebellare progressiva conduce ad atassia e a gravi deficit motori; in altri casi, alterazioni precoci dello sviluppo causano ipoplasia cerebellare, in cui il cervelletto si sviluppa solo parzialmente. Nonostante nella maggior parte dei casi i geni alla base di queste patologie siano noti, lo sviluppo di terapie efficaci rimane limitato dalla mancanza di sistemi sperimentali rilevanti per l’uomo in grado di ricapitolare lo sviluppo dei neuroni cerebellari umani, i processi di maturazione e finestre di intervento clinicamente significative. Utilizzando modelli cerebellari umani innovativi coltivati all’interfaccia aria-liquido, stiamo sviluppando una piattaforma per (i) studiare i meccanismi di malattia in un contesto tissutale e (ii) testare strategie di terapia genica in modo sistematico e su larga scala. Questi modelli consentono di valutare in modo controllato il timing, il dosaggio e le modalità di somministrazione terapeutica, monitorando al contempo esiti specifici per tipo cellulare, inclusa l’integrità dei neuroni di Purkinje e la maturazione funzionale dei circuiti. L’obiettivo finale è istituire un hub per la traslazione dei meccanismi molecolari alla terapia nel contest clinico.

Di seguito 7 pubblicazioni su un totale di 21
# Corresponding author
* Equal contribution

Georgina Miller, Daniel Lloyd-Davies Sanchez, José González Martínez, Alexander W. Justin, Madeline A. Lancaster# & Luca Guglielmi #. Organizers in a
Dish: Modeling Human CNS Morphogenesis. Accepted in Developmental Cell.

Guglielmi, L#., Lloyd-Davies-Sánchez, D., González Martínez, J. & Lancaster, M. A#. A minimally guided organoid model for cross-species comparisons of cerebellar development. bioRxiv 2024.10.02.616236 (2024) doi:10.1101/2024.10.02.616236.

Wilcockson SG., Guglielmi L., Araguas Rodriguez P., Amoyel M., Hill CS. An improved Erk biosensor detects oscillatory Erk dynamics driven by mitotic erasure
during early development. Dev Cell. 2023 Sep 9:S1534-5807(23)00436-7. doi: 10.1016/j.devcel.2023.08.021.PMID: 37714159

Richardson L., Wilcockson SG., Guglielmi L., Hill CS. Context-dependent TGFβ family signalling in cell fate regulation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Aug 18. doi:
10.1038/s41580-023-00638-3. PMID: 37596501

Economou, A. D*., Guglielmi, L*., East, P. & Hill, C. S. Nodal signaling establishes a competency window for stochastic cell fate switching. Dev Cell. 2022 Dec
5;57(23):2604-2622.e5. doi: 10.1016/j.devcel.2022.11.008.PMID: 36473458.

Servettini I., Talani G., Megaro A., Setzu MD., Biggio F., Briffa M., Guglielmi L., Savalli N., Binda F., Delicata F et al. An activator of voltage-gated K+ channels Kv1.1
as a therapeutic candidate for episodic ataxia type 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug;120(31):e2207978120. doi: 10.1073/pnas.2207978120. Epub 2023. Jul
24. PMID: 37487086

Guglielmi, L., Heliot, C., Kumar, S., Alexandrov, Y., Gori, I., Papaleonidopoulou, F., Barrington, C., East, P., Economou, A.D., French, P.M.W., McGinty, J., Hill, C.S.
Smad4 controls signaling robustness and morphogenesis by differentially contributing to the Nodal and BMP pathways (2021). Nature Communications, 12
(1), art. no. 6374. DOI: 10.1038/s41467-021-26486-3. PMID: 34737283.

Siamo costantemente interessati a candidati motivati e qualificati a tutti i livelli, da studenti universitari a post-doc. È previsto un supporto sostanziale sia per lo svolgimento della ricerca sia per l’accesso a finanziamenti competitivi (borse di studio, fellowship, ecc.).
Per informazioni o candidature, contattare direttamente il PI Luca Guglielmi(luca.guglielmi-1@unitn.it).

  • Madeline Lancaster, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK
  • Yi-Chun Tung, Institute of Metabolic Science, Cambridge, UK
  • Gabriel Balmus, UK Dementia Research Institute, Cambridge, UK
  • Matthias Carl, CIBIO, Trento, Italy
  • Lucia Poggi, CIBIO, Trento, Italy
  • Chiara Magliaro, Centro di Ricerca E. Piaggio, Pisa, Italy
  • Fondazione Telethon Cariplo 2025 grant, Titolo: Modeling and Targeting LRCH2-Associated Cerebellar Hypoplasia Using AirLiquid-Interface Human Cerebellar
    Organoids and Zebrafish Embryos (Coordinatore)